揭秘儿科“神药”匹多莫德：美国欧盟未获上市

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近日，医学信息与信息服务平台“问药”的创始人、北京协和医院药师门诊主任、北京协和医科大学药学硕士季连梅撰文质疑匹多莫德是否有疗效，使更多的人了解了该药。

季连梅认为，没有大样本人群的科学研究数据和临床研究来证明其疗效。一些医生支持这一说法。湖北省一家甲等医院的一名医生坦率地告诉《国家商报》记者，他很高兴自己的医院里没有匹多莫德。

一方面，它讨论了较低的样本量是否能够支持其疗效，另一方面，它侧重于在该药物的可观销售量背后是否存在滥用。那么，这种备受争议的药物在国内外医药市场的地位如何，哪些企业参与了资本市场？《国家商报》的记者进行了调查。

现象文章热销药品的适应症可与“万金油”相媲美

许多人听说匹多莫德被用于儿科。一名医生告诉《国家商业日报》，许多儿童正在临床上使用这种药物。

一家甲等医院的儿童药剂师告诉记者，匹多莫德确实在他的医院使用。正常情况下，不用于急性感染，如急性呼吸道感染。疾病本身的病程很短，使用免疫调节剂也不是很有帮助。然而，如果是慢性和复发性感染，匹多莫德将用于增强儿童的抵抗力。

没有明确的数据显示有多少儿童在使用这种药物。然而，根据许多家长在网上和在医院的咨询，感冒、发烧、咳嗽、鼻炎、扁桃体炎和其他疾病的预防已经被使用。

根据匹多莫德的说明，匹多莫德的适应症也非常广泛，可以称之为“灵丹妙药”。除上述疾病外，泌尿系统感染和妇科感染也可使用。

季连梅说，从临床角度来看，匹多莫德的应用范围几乎达到了“万金油”的水平，湿疹和荨麻疹也在使用，从临床角度来看是不科学的。

公共医疗机构年销售额超过16亿元

匹多莫德于1993年首次在意大利上市并用于临床实践，然后于1998年进入中国，并从2001年开始在中国作为仿制药生产。

关于匹多莫德的销售，虽然没有官方数据发布，但从公立医院和零售点的数据可以看出，近年来匹多莫德的销售相当可观。

根据中国食品药品监督管理局南方医药经济研究所Minenet的数据，2013年至2015年的三年间，皮多莫德在城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院的总销售额呈明显上升趋势，分别达到14.63亿元、16.26亿元和17.07亿元。2016年销售额略有下降，销售额为16.78亿元。

在零售业，匹多莫德也表现良好。根据中康的cmh数据，2016年，匹多莫德以4.27亿元的成绩成为国内西药零售百强中的“新面孔”，排名第70位，而该药在2015年仅排名第130位。

由此看来，2016年匹多莫德在上述公立医院和零售点的总销售额已超过20亿元人民币。虽然记者还没有得到皮多莫德在民营医院的总销售额，但如果把16000多家民营医院计算在内，销售额肯定会增加。

据医疗咨询公司艾美奖统计，2016年匹多莫德在中国的销售额可能达到30亿至50亿元。

使用一个疗程通常要花费数百美元

在高销售额的背后，人们更加关注药物的广泛应用。

作为一种免疫调节剂，匹多莫德的说明表明，该药物适用于反复上、下呼吸道感染(咽炎、气管炎、支气管炎等)。)免疫功能低下的患者；耳鼻喉科反复感染(鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎)；泌尿系统感染；妇科感染；可用于预防急性感染，缩短病程，减轻病情。可作为急性感染期的辅助药物。

季连梅说，匹多莫德的应用范围几乎达到了“万金油”的水平，这在临床上是不科学的。

然而，这种药物在儿科的使用也被质疑为“滥用”。《国家商报》记者在百度和微博上搜索关键词“匹多莫德”，发现近年来，家长们一直在咨询孩子是否可以使用匹多莫德。

例如，一些家长咨询说，孩子一个月内感冒发烧三次，医院开了匹多莫德，是否可以使用；有些家长还问，医生开了2个月的匹多莫德，但我不知道一直喝下去会不会有副作用。

季连梅告诉记者，家长不能从专业的角度来判断药物的疗效。许多父母的反馈是，因为医生开了匹多莫德，所以父母买了它。「家长及(港股00001)家长亦会就子女的情况交流经验。他们会说你去看医生，让我的孩子吃这种药来提高他们的免疫力。如果你(你的孩子)吃了它，就会有后续的购买。这种情况下，这种药物很容易被解雇。”

此外，匹多莫德已用于长期治疗，这也发挥了一定的作用，其销售的增长。

湖南一家甲等医院的药剂师告诉《国家商报》，意大利的药品说明书相对更详细，说明急性感染的儿童应该服药两周，而预防或治疗慢性感染的儿童应该服药至少两个月。“国产匹多莫德和意大利进口药物的使用基本没有区别，但使用说明会略有不同。”

上述湖南三甲医院的医生告诉《国家商报》，由于各省药品的中标价格不一致，匹多莫德的价格会有一些差异。医院药房有国产匹多莫德和意大利进口药品。其中，意大利进口药品的价格约为230元一盒，而国内规格不同，价格从40元到90元不等，一般低于100元。

据记者计算，一盒从意大利进口的匹多莫德口服液一般为10瓶，这是按每天使用一瓶计算的。如果需要使用2个月，费用在1000元以上；如果使用国产药物，一盒6到8瓶至少要花400元。

据季连梅所知，一些家长反馈说，在使用匹多莫德的过程中，有使用了3个月以上的情况。

质疑文章外国“不受欢迎的毒品”在中国遭遇“热质疑”

作为一种自1993年上市的药物，匹多莫德在国外远未“流行”——除了在最初的研发国意大利，该药物尚未在欧盟和美国等主流医药市场注册上市，研究论文数量也不足。正因为如此，这种药物在中国引起的问题和讨论似乎与它的国际匿名性很不相容。

国外:在过去的25年里，研究论文不到100篇

《国家商报》记者在实际采访中发现，对于家长来说，药费并不是考虑是否吃药的决定性因素，但匹多莫德的疗效和安全性是他们最关心的问题。

季连梅说，很多家长都来咨询她关于匹多莫德的疗效和安全性，这也是她关注这种药物的原因。

通过搜索pubmed和cochrane循证医学数据库，季连梅没有发现大样本量的高质量随机、双盲和安慰剂对照临床研究，也没有可靠的人体研究证实匹多莫德对儿童安全有效。

根据公共信息，pubmed是由国家医学图书馆的国家生物技术信息中心开发的基于网络的在线医学文献检索系统。该系统具有强大的检索和链接功能，是世界上检索医学文献利用率最高的在线免费数据库。

上述湖南省三甲医院的药师也告诉记者，pubmed是医学领域中一个众所周知的常用数据库，可以在其中检索到相关的英文文献。

1月中旬，《国家商报》记者搜索了以匹多莫德为关键词的出版物，发现论文只有99篇，研究人员主要集中在中国和意大利、俄罗斯等少数欧洲国家。

记者注意到，1990年意大利人发表了第一篇论文，从那以后，意大利人一直在唱“独角戏”。直到2002年希腊人发表论文，这个国家才结束。

显然，作为一种已经上市25年的药物，关于它的国际文献数量太少。

在相对较少的论文中，季连美说，在评估一些论文的可靠性时，他有时会看文章的最终“声明”，其中提到谁支持这项研究，以及研究的作者来自哪里。在皮多莫德的国外研究论文中，制药公司是一些研究的支持者，这使得研究人员是否中立成为疑问。

更重要的是，无论在国内还是国外，样本量都不足以证明该药物是否有效。

《国家商报》记者注意到，在上述99篇论文中，只有9篇是关于儿童的，最大样本数为748篇，而其他研究的样本数大多集中在几十至100人以上。

例如，一篇关于100名3-10岁反复呼吸道感染儿童的论文得出结论，服用匹多莫德可能具有预防反复呼吸道感染的效果，但在论文的最后，作者也承认本研究的样本量很小，因此该结论需要进一步的高质量临床试验来验证。

国内:临床研究样本数量不足

与《公共医学》发表的论文数量相比，CNKI上收录了大量关于匹多莫德的研究报告。记者以匹多莫德为关键词进行搜索，共获得近1400篇中文研究论文。

然而，国内研究样本的数量也很少，大多集中在几十到几百个。即使对于一些大样本的临床试验，在季连梅看来，研究设计是否足够科学也是值得怀疑的。

例如，一篇论文认为匹多莫德有助于学龄前儿童预防疾病。然而，在仔细研究了整篇论文之后，纳入研究的样本人群是年龄在3个月至10岁之间的患者，这不符合学龄前儿童的年龄设置。

季连梅指出，在研究了一些论文后，发现所用的统计方法是错误的，统计错误对医学研究是致命的，不足以支持这一结论。

季连梅表示，临床研究是向患者推荐药物的有意义的研究，而高质量的临床研究需要大样本的随机双盲对照研究、系统评价和荟萃分析。专家通常根据这样的科学证据来评估一种药物是否值得向患者常规推荐。

双盲试验意味着受试者和实验者都不知道他们使用的是研究药物还是安慰剂。系统综述是系统地、全面地收集世界上所有已发表或未发表的针对某一特定临床问题的相关临床研究论文，用统一、科学的评价标准筛选出合格的研究，进行质量评价，用统计学方法进行定量综合，或用描述性方法进行定性综合，得出可靠的结论，这些结论将随着新的临床研究成果的出现而及时更新。元分析是指对多个具有相同目的的独立研究成果进行系统综合评价和定量分析的研究方法。

“然而，许多匹多莫德的实验设计并不是严格按照随机双盲安慰剂对照进行的。同时，一些临床研究没有大样本量，且样本量太小，不足以证明其有效性或无效性。所以我得出结论，我不知道它是有效的还是无效的，它的疗效也不清楚。”纪连梅说。

另一方面，由于使用时间长，家长也担心匹多莫德是否有不良反应。

季连梅说，匹多莫德的化学结构是二肽，理论上一般没有严重的不良反应。然而，药物毕竟是化学生产的，所以我们不能排除在生产过程中添加辅料的影响。事实上，一些家长报告说，他们服药后出现皮疹。

从实际情况来看，匹多莫德的不良反应和症状的数量确实很少。

季连梅指出，世卫组织有一个药品不良反应数据库系统，收集了188例与匹多莫德有关的药品不良反应病例，其中85%来自中国。这些病例没有严重的不良反应，但大多数是常见的不良反应，如皮疹或呕吐。

匹多莫德没有在美国和欧盟注册？

虽然没有明确的临床研究来证明其疗效，但匹多莫德在中国的儿科仍然很受欢迎。除了意大利和中国，皮多莫德还在20多个国家上市，包括希腊、墨西哥、俄罗斯和乌克兰。

《国家商报》记者通过美国食品和药物管理局官方网站搜索了欧盟药品上市信息的ema数据库，该网站以严格的药品审核著称，未发现与关键词“匹多莫德”相关的内容。换句话说，匹多莫德没有在美国和欧盟注册和上市。

当这种药物想进入巴基斯坦时，也遭到了拒绝。《国家商报》记者在巴基斯坦药品监管机构drap的官方网站上找到了有关匹多莫德的药品注册局会议的两分钟记录。它们是书记官处第248次会议的记录和书记官处第256次会议的记录(第238次会议之前的记录无法下载)。

在会议记录中，将首先回顾以前的一些注册流程，然后介绍会议的新内容。根据注册局第248次会议记录，一家名为pharmatec pakistan的制药公司申请注册一种名为polimod糖浆的药物，该药物由匹多莫德组成。根据应用信息，每5毫升药物中含有285.7毫克匹多莫德。在第227次会议上，登记局推迟了登记申请，并要求对公式作出解释。

随后，该公司提供了一个具体的公式描述。然而，在第237次会议上，登记局再次推迟登记申请，并将案件提交专家组征求意见。

此后，根据注册办公室第256次会议的记录，在2015年3月的第248次会议上，上述专家组认为匹多莫德是一种具有免疫调节活性的合成二肽，据报道，该药物可用于治疗和预防儿童和成人的某些感染。然而，匹多莫德的有效性和安全性需要进一步评估。这种药物在任何标准药理学教科书中都没有提及。虽然这种药物在中国、韩国和俄罗斯等几个国家销售，但它还没有得到欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局的批准。谨慎的做法是等待对药物更详细和真实的评估。会议记录的结论是“不建议注册”。

在这次会议上，注册局考虑了上述意见，但没有直接拒绝注册，而是将此案提交给另一位医学专家征求意见。

随后，在2016年2月的注册局第256次会议上，该公司称其已在希腊、意大利、俄罗斯和印度提交了可用性证据，因此要求重新考虑上述产品的注册。然而，最终注册局在本次会议上拒绝了该药物的注册申请，理由是其有效性和安全性尚未确定。

此外，注册局认为，来自希腊、意大利、俄罗斯和印度的批准不能满足药品注册所需的安全性、有效性和质量标准。

一家3A儿童医院的药剂师告诉记者，尽管美国食品和药物管理局以严格著称，但这并不意味着如果它没有在美国上市，这种药物就有问题。各国的审批标准不尽相同，可能有流程或其他原因。

然而，上述3A儿童医院的药剂师承认，从目前的信息来看，匹多莫德确实缺乏能够清楚证明其疗效的大样本疗效评价试验，这也是其争议的主要原因。

临床试验是否能支持疗效在业界引起了广泛的争议

如果我们想回答关于匹多莫德的外部问题，科学的临床试验数据会更有说服力。然而，在研究样本数量据称不足的情况下，制造商和制药行业的一些人对药物的功效有很大争议。

制药公司:生产商说疗效有一定的证据

医药领域的一位人士R&D告诉《国家商报》，根据当时食品药品监督管理局的要求，当原药品在中国上市且专利期限已过时，国内制药企业可以申请仿制。除了提交相关的申请材料，至少三个临床试验也是必不可少的，这是决定药物能否上市的重要一步。

中国2007年版《药品注册管理办法》规定，申请仿制药的制药企业必须首先通过省级审查，并现场抽取三批连续生产的样品送药品检验所检验。符合要求的，将相关检验报告和申请材料提交国家食品药品监督管理局药品审评中心审查。

国家食品药品监督管理局药品审评中心根据技术审评意见、样品生产现场检验报告和样品检验结果形成综合意见，并连同相关材料一并报送国家食品药品监督管理局。按照规定应当出具药品批准文号或者《药品临床试验批准文件》；不符合要求的，出具《批准意见通知书》，并说明理由。

值得注意的是，《药品注册管理办法》规定，申请人完成临床试验后，应向国家食品药品监督管理局药品审评中心提交临床试验数据。国家食品药品监督管理局根据技术意见签发药品批准文号或批准意见通知书。

这也为上市制药公司证明匹多莫德的疗效提供了证据。南京海辰药业证券部(300584，诊断部)的一名员工告诉《国家商报》记者，该品种经食品药品监督管理局批准后，必须有一定的疗效才能被批准。该品种上市前的研发数据肯定支持这一品种，而且这种疗效也有一些证据。

江苏吴中(600200，诊断单元)也在上证所的电子互动中回答了问题，称该公司产品匹多莫德经过国家食品药品监督管理局严格审批后获得生产许可，严格按照国家gmp认证要求生产出符合国家质量标准的产品。至于该产品的临床情况，只有用过的医生和相关专家最有发言权。我相信他们的观点和发表的文章都是在收集和统计分析该药的临床资料后形成的，具有循证医学的基础。

然而，业内一些专家认为，匹多莫德上市并不意味着它能证明其有效性。

一位未透露姓名的制药行业观察员告诉《国家商报》，制药行业已经经历了一个“灰色发展期”，某些产品在某个时间获准上市的功效确实值得怀疑。因此，目前我国也开始了西医的一致性评价和中医的上市后再评价，以让无效药物走出去。

学者:企业可以提供临床数据进行自我认证

值得注意的是，进口匹多莫德的生产商普利化工有限公司1月29日回应称，一系列研究结果已经充分证明了匹多莫德的有效性和安全性。为了进一步解释匹多莫德的有效性，Ply Chemical表示，它将通过发布处方指南、患者用药指南、临床数据评估和患者数据收集来进一步解释匹多莫德的有效性。

然而，中国的生产企业尚未做出公开解释，这将进一步解释匹多莫德的有效性。就此，当《国家商报》记者询问是否可以提供当时的临床试验数据来证明疗效时，显达药业证券事务代表(002332)表示，他手中没有相关数据，无法提供。

当记者问及是否有必要协调相关部门获取数据时，上述仙达药业证券事务代表表示没有必要向媒体提供数据。如果食品药品监督管理局对之前批准的药品有疑问，食品药品监督管理局将“张嘴”并提供相应的数据。“我们不能提供其他情况。”她说。

此外，此人以之前引起争议的沙坡爱思(603168，临床股票)为例，称关于沙坡爱思的疗效，食品药品监督管理局也对沙坡爱思提出了要求，包括一致性评价。

为此，记者向国家食品药品监督管理局发出了一封采访信，询问有关匹多莫德的临床数据，以及该公司的上市声明和有效性是否正确。

当记者问及是否会公布临床试验数据来证明匹多莫德的疗效时，上述仙达药业证券事务的代表直言不讳地表示，目前不宜公布。原因是没有新的数据来更新临床数据，所以没有义务披露相关数据。

2月1日，江苏吴中证券事务代表陈家海就记者询问匹多莫德一事表示:“我们什么都说了，我们只占5.0%的市场份额。”

陈家海说，记者应该咨询领先的制造商。

但记者注意到，根据米内网数据，2015年江苏吴中公立医院市场份额略低于北京朗逸，2013年、2014年和2016年公立医院市场份额均为第一。值得注意的是，2016年，吴中医在公立医院的市场份额超过30%，占31.95%。

在这种情况下，季连美和上述三家医院的儿科药师都认为应重新评价匹多莫德，以明确其疗效和安全性。“匹多莫德应该开始重新评估，而不是一致性评估。一致性评价是指原药的疗效和安全性已经得到科学可靠的证实，然后我们才能看到仿制药能否达到其水平。然而，匹多莫德的原始药物数据并不可靠，因此应开始重新评估。”

吉林大学教授朱训告诉《国家商报》记者，就成本而言，证明药物疗效最简单、最直接的方法是公布临床试验数据。如果企业不愿意公布数据，想要证明疗效，他们可以重新评估是否对药物有信心。

朱训指出，重新评估需要大量的资金和人力，特别是如果要证明匹多莫德对儿童有效，就必须对儿童进行临床试验，但由于涉及儿童伦理的情况，很难推进。疗效验证的再评价应按照现行标准和要求进行，比以往更加严格。

经过综合分析，朱逊得出结论，如果有临床资料可以证明疗效，最好是拿这些资料。如果企业不愿意接受数据，想继续销售药品，就应该重新评估。如果你不这样做，可能很难再次获得信任，药品销售可能会受到影响。

医生:没有必要推荐使用免疫调节剂

如说明书所示，匹多莫德是一种辅助药物，许多药剂师向记者强调了这一点。

上海一家甲等医院的一名医生告诉《国家商报》，辅助药物的特点是对某些疾病有辅助治疗作用，但不是必须的。有些药物主要起保健作用，甚至有些药物也不能清楚地证明其疗效。

北京某三甲医院的一名医生也向《国家商报》记者承认，疾病的治疗遵循理性原则。首先，必须有循证医学证据和良好的临床随机对照研究来确认药物的疗效，然后才能使用。第二，如果没有循证医学的证据，必须在确信符合疾病发病机制的基础上合理使用，以利于患者。例如，艾滋病患者和免疫功能低下的患者使用免疫调节药物进行合理的补充。

季连梅直言不讳地说，根据她在美国药店的工作经验，她实际上并没有使用口服免疫增强剂来改善儿童健康。目前，唯一能提高免疫力的药物是疫苗。“但是疫苗不需要吃很长时间。它们通常在不同的年龄被给予一次或几次。在疫苗完成后，疫苗模拟外来的病毒，或者细菌诱导我们的身体产生相应的抗体，然后这种抗体留在体内。下次有真正的病毒或细菌攻击人体时，它会产生增强抵抗力的效果。”

季连梅认为免疫力低的帽子不能随便扣。不能说儿童容易感冒或免疫力低下。因为儿童的免疫系统在不断发展，一年感冒7到8次是正常的。对免疫力低下的人有严格的诊断标准。从匹多莫德的早期研究可以看出，它主要用于一些肿瘤患者或痴呆儿童(也称为唐氏儿童)。

目前，如果匹多莫德有替代产品，这是值得讨论的。

湖南儿童医院的一名药剂师也告诉《国家商报》，免疫低下的患者一般推荐使用更有针对性的免疫调节药物，如胸腺法新、甘露聚糖肽和核苷酸。与上述药物相比，医生说匹多莫德更像是一种“万金油”。

根据Minenet的数据，2016年，匹多莫德在中国城市零售药店终端化学免疫刺激剂的前20个通用名中排名第一。最畅销的剂型是溶液，占63.57%。